Сериал "Дрэйк и Джош" начинается с того, что два совершенно разных по характеру подростка становятся сводными братьями после того, как их родители решают пожениться. Дрэйк Паркер - обаяшка и сердцеед, обладающий природным талантом к музыке, но не слишком серьёзно относящийся к жизни и учёбе. Его внимание постоянно рассеяно, и он не воспринимает правила всерьёз, предпочитая развлекаться с друзьями и играть на гитаре.
Джош Николс - его полная противоположность. Он прилежный и усердный студент, но, к сожалению, не обладает той харизмой, что у Дрэйка. Джош искренне верит в справедливость и старается всегда поступать правильно. Ему свойственна некоторая неловкость, которая часто становится причиной комичных ситуаций. Несмотря на свои различия, братья оказываются в центре множества приключений, вынужденно или по собственной воле.
Каждая серия представляет собой новое испытание для Дрэйка и Джоша. Они попадают в нелепые ситуации, из которых приходится выпутываться сообща, что укрепляет братскую связь между ними. Например, однажды Дрэйк случайно врёт, что знает известную певицу, и Джош вынужден помогать ему поддерживать эту ложь. Другой раз Джошу достаётся роль в школьной постановке, и Дрэйк, чтобы не отставать, тоже решает проявить свои актёрские способности.
Важную роль в сериале играет младшая сестра Дрэйка - Меган, которая при любом удобном случае устраивает братьям каверзы и умело выводит их на чистую воду. Её проницательность и хитрость делают её опасным противником для братьев. В конечном итоге, каждый эпизод заканчивается тем, что герои учатся чему-то новому, хотя чаще всего пути к этому очень нелепы и полны юмористических моментов.
Несмотря на конфликты и ссоры, которые неизбежно возникают между такими непохожими личностями, как Дрэйк и Джош, они постепенно учатся принимать друг друга такими, какие они есть. Их отношения проходят через множество испытаний, но в итоге они становятся настоящими друзьями и настоящей семьёй, способной справиться с любыми трудностями.
